10月20日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所魯明研究組等，報道了腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）與肝癌細胞之間“乳酸-脂質過氧化-乙酸”的全新代謝互作模式，揭示了TAMs作為微環(huán)境乙酸供應源，通過增加肝癌細胞乙酰輔酶A合成，促進肝癌轉移的作用機制，為肝癌轉移提供了潛在的微環(huán)境干預靶點。

乙酰輔酶A是細胞內關鍵的代謝中間物，是糖、脂質和氨基酸的分解代謝產(chǎn)物，也是脂質合成和三羧酸循環(huán)的起始代謝物，可作為蛋白質乙酰化修飾的底物影響基因表達的表觀調控。

為尋找肝癌微環(huán)境中乙酸的來源，研究人員對肝癌微環(huán)境中不同的原代免疫細胞和基質細胞進行篩選，并利用體內清除實驗和體外誘導的TAMs進行分析驗證，鑒定出TAMs可特異性促進肝癌細胞乙酸水平提升，并證實TAMs是通過分泌游離形式的乙酸到微環(huán)境中來實現(xiàn)這種特異性效應。機制研究發(fā)現(xiàn)，TAMs中脂質過氧化-乙醛脫氫酶2途徑是調控其乙酸生成和分泌的關鍵代謝途徑。

研究發(fā)現(xiàn)，抑制TAMs中ALDH2或脂質過氧化途徑，均可減弱TAMs促肝癌細胞體外遷移的能力。這種效應是通過抑制肝癌細胞乙酰輔酶A合成和組蛋白乙?；瘜崿F(xiàn)。研究進一步利用髓系特異性敲除Aldh2小鼠，構建肝癌原位移植瘤模型發(fā)現(xiàn)，敲除TAMs的Aldh2可減少原發(fā)瘤中肝癌細胞的乙酸水平，并抑制肝癌的肺轉移。以上體內外研究獲得的機制研究結果，在人肝癌樣本中也得到驗證，即人肝癌組織中ALDH2+?TAMs浸潤程度與臨近肝癌細胞組蛋白乙?；匠收嚓P。研究通過一系列篩選和驗證，鑒定出癌細胞來源的乳酸是TAMs脂質過氧化-ALDH2途徑激活的誘導因子。乳酸可通過提高活性氧水平和上調Nrf2的表達激活TAMs的脂質過氧化-ALDH2途徑，從而形成肝癌細胞和TAMs之間“乳酸-脂質過氧化-乙酸”的互作環(huán)路。

上述研究揭示了肝癌細胞與TAMs之間新的代謝互作模式，為解析局部代謝微環(huán)境調控癌細胞表型轉化的機理提供了新思路。同時，研究發(fā)現(xiàn)脂質過氧化途徑可作為TAMs乙酸的主要來源，為靶向TAMs的脂質過氧化-ALDH2通路干預肝癌轉移提供了理論依據(jù)。

相關研究成果在線發(fā)表在《自然-代謝》（Nature?Metabolism）上。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金等的支持。